Sindrome di Sjögren

Definizione

La Sindrome di Sjögren è una malattia autoimmune sistemica coinvolgente le ghiandole esocrine, caratterizzata da un infiltrato linfoplasmocellulare che conduce alla perdita progressiva della funzionalità ghiandolare.

Classificazione

1.      PRIMARIA: coinvolgimento delle ghiandole esocrine con o senza interessamento sistemico;

2.      SECONDARIA: associazione con altre malattie autoimmini (Artrite Reumatoide, LES, Sclerodermia, Vasculiti, Connettiviti...)

Epidemiologia

La prevalenza della Sindrome di Sjögren nella popolazione generale non è stata ancora precisamente valutata: si ritiene che la forma primitiva si  presenti con una percentuale dello 0.3-1.5%. Nella popolazione geriatrica è stata stimata una prevalenza del 3% (1). La malattia si manifesta più frequentemente in donne di età compresa tra i 40 e 50 anni (rapporto femmine: maschi di 9:1).

Manifestazioni cliniche

Le manifestazioni cliniche all’esordio possono essere aspecifiche e comparire molti anni prima della diagnosi definitiva.

  MANIFESTAZIONI INIZIALI DI SINDROME DI SJÖGREN PRIMARIA  

	%
1-Secchezza oculare soggettiva	47
2-Soggettiva secchezza delle fauci	42.5
3-Artralgie/ artriti	28
4-Tumor parotideo	24
5-Fenomeno di Raynaud	21
6-Febbre/ astenia	10
7-Dispareunia	5
8-Interessamento polmonare	10,5
9-Interessamento renale	1.5

 

1- Interessamento oculare: i pazienti riferiscono bruciore oculare, prurito, arrossamento, sensazione di corpo estraneo e fotofobia;obiettivamente si rileva un quadro di cheratocongiuntivite secca, non specifico per la Sindrome di Sjögren, ma che deve essere indagata con i seguenti test (facilmente applicabili, ma anche scarsamente specifici perchè possono essere influenzati da diversi fattori quali condizioni ambientali, età, ansia, depressione, uso di psicofarmaci):

• TEST DI SCHIRMER: valuta il pool lacrimale, tramite una striscia di carta bibula messa a contatto con la ghiandola lacrimale inferiore. Il test risulta positivo se, dopo 5 minuti, la striscia è imbibita meno di 5 mm.
• BREAK-UP TIME TEST (BUT): si esegue colorando il film corneale con fluoresceina e osservando la sua rottura con lampada a fessura. Valuta quindi l'alterazione del film lacrimale. Un tempo di rottura inferiore a 10 secondi è da considerarsi patologico.
• ROSA BENGALA TEST: il colorante rileva cellule dell'epitelio congiuntivale e corneale danneggiate o con scarsa vitalità. All'osservazione alla lampada a fessura emerge un quadro di cheratite filamentosa o punctata. 

Le complicanze oculari comprendono: la congiuntivite infettiva (stafilococcica), le ulcerazioni corneali, l'uveite posteriore.

2- Interessamento orofaringeo: una riduzione della secrezione salivare è responsabile della sensazione di secchezza orale, delle alterazione del gusto, dell'aumento di carie dentarie, che sono riferiti dai pazienti. Nel 60% dei casi si rileva obiettivamente una tumefazione delle parotidi, che all'esordio di malattia, può essere monolaterale e in seguito divenire bilaterale. Vanno escluse altre cause di xerostomia o tumor parotideo, quali: infezioni virali (HIV, HCV), sarcoidosi, neoplasie, endocrinopatie (diabete mellito, acromegalia, iperlipoproteinemie ...), terapia con antiipertensivi o parasimpaticolitici. Vanno eseguite:

• SCIALOGRAFIA: si esegue introducendo un mezzo di contrasto idrosolubile nel dotto di Stenone. Si osservano tipicamente scilectasie, restringimenti del dotto di Stenone o dei dotti principali, oppure microcalcificazioni e marcata ritenzione del mezzo di contrasto dopo stimolo acido (succo di limone).
• BIOPSIA DELLE GHIANDOLE SALIVARI MINORI: è altamente specifica per S. di Sjögren se il prelievo comprende 5-10 ghiandole, con il tessuto connettivo circostante; il tessuto presenta infiltrati linfocitari, con un focus score>1.

 

MANIFESTAZIONI EXTRAGHIANDOLARI NELLA SINDROME DI SJÖGREN  

	%
1-Artralgie/ artriti	60-70
2-Fenomeno di Raynaud	35-40
3-Linfoadenopatia	15-20
4-Coinvolgimento polmonare	10-20
5-Coinvolgimento renale	10-15
6-Vasculite	5-10
7-Coinvolgimento epatico	5 -10
8-Linfoma	5-8
9-Neuropatie periferiche	2-5
10-Miosite	1-2

 

1- Apparato osteoarticolare:  Il 60-70% dei pazienti presenta nel corso della malattia episodi di artite, artralgie e morning stiffness. Va eseguita:

• RADIOGRAFIA OSTEOARTICOLARE: che non evidenzia alterazioni erosive.

2- Interessamento cutaneo: il fenomeno di Raynaud si presenta nel 35% dei pazienti, accompagnato da un aspetto edematoso delle mani, in assenza di teleangectasie e ulcere digitali. possono manifestarsi anche porpora ipergammaglobulinemica ed eritema anulare.Vanno eseguiti:

• EMOCROMO CON FORMULA E PIASTRINE (in genere anemia normocromica e normocitica e linfo-leucopenia)
• ELETTROFORESI DELLE PROTEINE SIERICHE, con valutazione delle classi anticorpali (in genere ipergammaglobulinemia policlonale specie a carico delle IgG e IgA)
• VES (in genere aumentata)
• GLICEMIA
• CRIOGLOBULINEMIA
• COMPLEMENTEMIA (in genere riduzione di C3 e C4)
• ANA (si ritrovano nelle forme secondarie con specificità della connettivite associata)
• ENA (anti-SSA e anti-SSB sono presenti, spesso insieme, nel 50-70% dei casi di Sindrome di Sjögren primaria)
• CAPILLAROSCOPIA

Criteri classificativi (da Vitali e coll., 1993)

I. Sintomi oculari: una risposta positiva ad almeno una delle seguenti domande:  

1.      Ha una sensazione giornaliera e fastidiosa di secchezza oculare da almeno 3 mesi?

2.      Ha una sensazione ricorrente di sabbia negli occhi?

3.      Fa uso di lacrime artificiali più di tre volte al giorno?

II. Sintomi orali: una risposta positiva ad almeno una delle seguenti domande:  

1.      Ha una sensazione giornaliera di secchezza orale da almeno 3 mesi?

2.      Ha avuto in età adulta episodi ricorrenti e persistenti di tumefazione delle ghiandole salivari?

3.      E' costretto a bere frequentemente quando mangia cibi secchi?

III. Segni oculari: evidenza di impegno oculare documentato dalla positività di almeno uno dei seguenti test:

1.      Test di Schirmer I (<5 mm in 5 min)*

2.      Test al Rosa Bengala (score >4 secondo van Bijsterveld)

IV. Istopatologia: un focus score >1 nelle ghiandole salivari minori:

V. Impegno delle ghiandole salivari: evidenza di impegno delle ghiandole salivari documentato dalla positività di almeno uno dei seguenti test:

1.      Scintigrafia salivare

2.      Scialografia parotidea

3.      Flusso salivare non stimolato( <1.5 ml in 15 min)*

VI. Autoanticorpi: presenza nel siero dei seguenti autoanticorpi:

1.      anti-Ro (SSA) o La(SSB)

* questo test non deve essere tenuto in considerazione nei soggetti oltre i 60 anni, ove la riduzione può essere legata all'età.

REGOLE PER LA CORRETTA CLASSIFICAZIONE:

La presenza di 4 o più criteri in pazienti senza malattie potenzialmente associate alla S. di Sjögren è indicativo di SINDROME DI SJÖGREN PRIMARIA.

Nei pazienti con malattie potenzialmente associate alla Sindrome di Sjögren la positività del punto I o II più quella di almeno 2 fra i punti III-VI è probante per una SINDROME DI SJÖGREN SECONDARIA

CRITERI DI ESCLUSIONE

Linfoma persistente, AIDS, sarcoidosi, graft vs host disease, sialoadenosi, uso di antidepressivi, antipertensivi, neurolettici, parasimpaticolitici.

Diagnosi differenziale 

1.      altre cause di xerostomia e di xeroftalmia

2.      forme di Sindrome di  Sjögren secondarie

3.      linfoma

4.      crioglobulinemia di tipo II, infezione da HCV

5.      AIDS

Terapia 

Preventiva:

·         igiene orale, visite oculistiche periodiche, umidificazione degli ambienti.

Sintomatica:

·         per il trattamento della secchezza oculare è consigliato l'uso di LACRIME ARTIFICIALI a base di metilcellulosa o di polivinil alcol.

·         per il trattamento della secchezza orale è consigliata la frequente assunzione di liquidi, l'uso di spry o gel idratanti del cavo orale.

Sistemica:

·         FANS

·         steroidi a basse dosi

·         idrossiclorochina

·         immunosoppressori

 

La SINDROME DI SJOGREN è una malattia sistemica cronica ad etiologia sconosciuta, caratterizzata da secchezza delle fauci, degli occhi e di altre mucose, spesso associata a malattie reumatiche che hanno in comune alcune caratteristiche autoimmunitarie (AR, sclerodermia, LES) e nella qual è presente l’infiltrazione linfocitaria dei tessuti colpiti.

L’età media d’insorgenza è 50 anni. Da un punto di vista classificativo distinguiamo due forme di sindrome di Sjogren:

1. SS primaria (sicca complex): interessa solo gli occhi e la bocca (xerostomia e xeroftalmia)
2. SS secondaria a:

• AR (30%)
• LES (10%)
• Sclerodermia (6%)
• Polimiosite (5-7%)
• Cirrosi biliare primitiva
• HCV: tale correlazione è stata ipotizzata perché il virus dell’epatite C può replicarsi oltre che nel fegato anche nelle ghiandole parotidee. A questo livello può essere responsabile dell’insorgenza di linfomi parotidei o peggio di linfomi sistemici. La possibile associazione tra Sjogren e HCV è stata ipotizzata perché nel pz con epatite cronica da HCV il test di Schirmer è positivo come nella SS. In realtà studi bioptici a livello delle ghiandole hanno dimostrato che le lesioni delle due patologie non combaciano. Nell’HCV è infatti presente solo una scialoadenite. Tuttavia si è evidenziata la presenza di HCV nel 10% dei pz con SS e di Ab anti HCV nel 15% degli stessi.

Si è dimostrata una correlazione tra SS ed alcuni fenotipi dell’HLA:

• DRW52
• DR3 Þ forma associata ad Ab anti SSA e SSB
• DR4 Þ forma associata ad AR

Per quanto riguarda la patogenesi la SS è caratterizzata da un espansione policlonale dei linfociti B che infiltrano le ghiandole salivari e lacrimali e da un ipergammaglobulinemia con presenza di auto anticorpi:

• Ab anti SSA (60-70%)
• Ab anti SSB (50-60%): frequentemente associati alla presenza di overlap syndrome
• FR (>70%)
• ANA
• Ab anti membrana basale: associato a cirrosi biliare primitiva

L’espansione policlonale dei linfociti B è tale da rendere i pz con SS suscettibili all’insorgenza di linfoma con un RR di 44 rispetto alla popolazione normale. Gli autoanticorpi mediano il danno alle ghiandole lacrimali provocando atrofia del dotto secretorio mentre a livello delle salivari provocano un’ipertrofia dei dotti escretori che evolve in atrofia della ghiandola stessa. Alterazioni analoghe possono verificarsi a livello di tutte le ghiandole dell’organismo con conseguente secchezza della cute, della vulva, dell’albero bronchiale, della gola e della mucosa nasale.

Clinicamente si può sospettare una SS quando si nota secchezza degli occhi e delle fauci; la presenza di infiammazione articolare completa la triade classica. L’artrite si presenta in un terzo dei pz ed ha una distribuzione simile a quella dell’AR. Si può verificare inoltre una tumefazione bilaterale delle ghiandole parotidi che risultano turgide, lisce e di consistenza aumentata.

Possono infine manifestarsi alterazioni sistemiche legate ad insufficienza esocrina:

• Pancreatite (organo esocrino)
• Pericardite fibrinosa
• Nefrite interstiziale (frequente)
• Bronchite/broncopolmonite: la secchezza delle vie aeree facilita le infezioni.
• Vasculiti.

Per far diagnosi di SS si procede con i seguenti esami:

• Test di Shirmer: è una metodica atta a valutare la secrezione lacrimale. Si posiziona una striscia di carta assorbente all’interno della palpebra inferiore per 5 min ad occhio chiuso. Se la carta non si bagna di almeno 5 mm (pz adulti) il test è positivo
• Test al rosa-Bengala: è un colorante che mette in evidenza le zone disepitelizzate della congiuntiva. Se tale test è negativo si può escludere la SS.
• Test di Saxon: consiste nel far masticare al pz una spugnetta per 2 min che verrà poi pesata. La specificità è del 90%
• Scialografia parotidea: è un esame radiologico che permette di valutare il grado di distruzione ghiandolare.
• Ecografia parotidea: evidenzia le alterazioni con buona sensibilità ma scarsa specificità.
• RMN: molto specifico
• Biopsia delle gh. Salivari minori (labiali): valuta i foci infiammatori ed attraverso un focus score permette la diagnosi.

Per fare diagnosi di SS devono essere presenti almeno quattro dei seguenti sei criteri di inclusione:

1. Secchezza degli occhi quotidiana per almeno 3 mesi o necessità di collirio per più di tre volte al dì.
2. Secchezza della bocca quotidiana per almeno 3 mesi con necessità di bere frequentemente. Episodi di tumefazione ghiandolare parotidea ricorrenti.
3. Positività al test di Shirmer o al rosa-Bengala.
4. Istologia delle gh. Salivari positiva
5. Scialografia positiva
6. Presenza di Ab anti SSA, SSB, FR, ANA ad alto titolo.

I criteri di esclusione di SS sono i seguenti:

• Linfoma
• AIDS
• GVHD
• Abuso di antidepressivi, neurolettici o parasimpaticolitici.

Il protocollo terapeutico è il seguente:

• TERAPIA LOCALE: si avvale della somministrazione di lacrime artificiali e di sostanze per os che stimolano la salivazione.
• TERAPIA SISTEMICA: consiste nella somministrazione di immunosoppressori che devono essere impiegati solo in corso di interessamento sistemico poiché non controllano l’esocrinopatia autoimmune.